2021年1月7日，欧洲人类生殖与胚胎学会官方期刊Human Reproduction杂志在线发表了由北京大学人民医院乳腺中心王殊教授作为通讯作者，王思源医生作为第一作者的一项评估戈舍瑞林对年轻乳腺癌患者（新）辅助化疗期间卵巢储备功能保护作用的研究。这项前瞻性队列研究采用抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）作为卵巢储备的指标，结果发现，同步应用戈舍瑞林可提升年轻乳腺癌患者化疗后卵巢储备功能的恢复，有望为年轻患者自然妊娠或在生殖技术的辅助下妊娠提供机会。 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂直接作用于垂体-卵巢轴，通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），从而可能减少卵泡被化疗药物破坏，降低卵巢对细胞毒性药物的敏感性，发挥对卵巢功能的保护作用。既往探索GnRH激动剂保护卵巢功能的临床研究结论存在争议，分析原因主要是因为以往研究大多使用化疗导致闭经（CIA）作为研究终点且各研究对CIA的定义不全一致。但生殖医学专家指出，由生长中的窦前卵泡和窦卵泡的颗粒细胞分泌的AMH和B超下窦卵泡计数（AFC）是最敏感的卵巢储备功能指标。 基于此，本中心开展了这项使用AMH作为卵巢储备功能的指标，用于评估化疗期间，联合GnRH激动剂戈舍瑞林是否具有保护卵巢储备功能的作用。这项前瞻性队列研究共纳入242例年龄为18~45岁、月经正常，且新诊断为I~III期乳腺癌、拟行新辅助/辅助化疗治疗的患者。 由于在设计阶段，POEMS和PROMISE等研究已揭示GnRHa可降低化疗后闭经的风险，出于伦理考虑，本研究由患者根据自身意愿选择化疗期间是否接受戈舍瑞林作为保护卵巢的治疗。戈舍瑞林组的患者在首个化疗周期前至少一周接受3.6 mg的戈舍瑞林皮下注射，随后在化疗期间每四周接受戈舍瑞林治疗直至化疗全部结束。化疗方案为4个周期的蒽环类+环磷酰胺（AC）±4个周期的紫杉类。所有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性患者均接受曲妥珠单抗治疗1年，激素受体（HR）阳性患者在化疗后长期接受Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬治疗。检测戈舍瑞林组和对照组患者在治疗前、化疗终止时、化疗后半年、1年的AMH、FSH和E2水平，另由生殖医学专业医生经阴道或肛门内超声观察卵泡前期的AFC（平均直径为2-10 mm）并评估月经状态。 研究的主要终点是患者化疗后1年AMH恢复（定义为AMH≥0.5 ng/ml）率。次要终点是AFC恢复（定义为AFC＞4）率，E2、FSH恢复（定义为绝经前水平，E2＞40 pg/ml，FSH＜25 U/L）率和月经恢复（月经恢复定义为两次连续的月经间期为21~35天）率。 研究分析了化疗后1年，有完整资料的149例患者，其中戈舍瑞林组73例，对照组76例。结果显示，戈舍瑞林组较对照组在AMH、AFC和FSH恢复率方面具有显著优势（图1），两组调整后AMH恢复率分别为46.5%和21.8%（OR：3.08，95% CI：1.52-6.25，P=0.002），AFC恢复率为44.1%对19.6%（P=0.002），FSH为83.9%对65.6%（P=0.017）。但两组的E2（69.2%对59%，P=0.265）和月经（69.9%对66%，P=0.739）恢复率相当。 图1 化疗后1年戈舍瑞林组和对照组的AMH、AFC、E2、FSH和月经恢复情况比较 化疗终止时两组的平均AMH和AFC水平较基线明显下降（AMH＜0.1 ng/ml，AFC＜2），但化疗后半年和1年，戈舍瑞林组两个指标明显升高（AMH由0.4 ng/ml升高为0.8 ng/ml，AFC由3.0升高为5.0），对照组仅有轻度升高（AMH由0.1 ng/ml升至0.3 ng/ml，AFC由1.6升高至2.9）。两组E2的变化趋势与AMH和AFC相似，化疗结束后戈舍瑞林组的水平高于对照组。戈舍瑞林组FSH在化疗终止时轻度升高，此后水平相对稳定；对照组FSH水平在化疗终止时明显升高，化疗后半年和1年虽有下降，但仍高于戈舍瑞林组（图2）。 图2 戈舍瑞林组和对照组在基线、终止化疗、化疗后半年、1年的AMH、AFC、E2和FSH变化 两组共104例（戈舍瑞林组59例，对照组45例）患者在化疗后1年恢复月经，但22%（13/59）的戈舍瑞林组和66.7%（30/45）的对照组患者AMH水平仍处于较低水平（＜0.5 ng/ml）。 除年龄＞40岁和基线AMH＜1.1 ng/ml的亚组患者，戈舍瑞林在其他所有亚组中，均显示了利于化疗后1年AMH恢复的优势（图3）。多因素分析显示，同步接受戈舍瑞林治疗（OR：16.91, 95% CI 5.20-55.06，P＜0.001），年轻患者（OR：5.49, 95% CI 1.30-23.14，P＝0.020）和基线AMH高水平（OR：9.62, 95% CI 2.37-39.10，P＝0.002）与化疗后1年AMH恢复显著相关；而在AC化疗基础上联合紫杉类±曲妥珠单抗有减少AMH恢复的可能（OR：0.15, 95% CI 0.04-0.63，P＝0.009）。BMI、Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬内分泌治疗、曲妥珠单抗靶向治疗均不影响AMH的恢复。 图3 戈舍瑞林在多个亚组中均显示了利于化疗后1年AMH恢复的优势 截至2019年11月，戈舍瑞林组有4例患者妊娠，其中1例足月生产，1例足月妊娠，2例自愿流产。足月生产的婴儿未发现先天性异常。 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例数高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为了全球第一大癌。多年来，领域内医务工作者一直致力于开展临床研究和真实世界探索，旨在改善患者预后。基于分子分型开展精准治疗的乳腺癌也是肿瘤精准治疗的领头羊，当前乳腺癌患者的生存期得以延长，预后显著改善。 不同于欧美国家，我国乳腺癌患者的平均发病年龄较为年轻，对于年轻患者，如何在治疗疾病的同时，保留卵巢储备功能，圆“母亲”梦也是我们临床施治、制定个体化治疗策略时需要考量的重点问题。 POEMS-SWOG S0230和PROMISE-GIM6研究发现GnRH激动剂对卵巢功能具有保护作用，可减少年轻乳腺癌患者因化疗导致的早期闭经风险；但这一保护作用在其他类似的临床研究中存在争议。事实上，月经和生育功能并不完全关联，缺乏规律的月经并不意味着生育功能的丧失，反之亦然。在生殖医学领域，常通过卵巢储备指标来评估生育能力，即卵巢中剩余的原始卵泡的数量和质量。生殖医学医生认为，AMH和AFC是最敏感的卵巢储备指标，但AFC需由有经验的医生在患者早卵泡期经阴道/肛门超声下计数，而AMH在月经周期内波动较小，可在任意时间静脉采血获取，方便快捷。因此，不同于既往研究使用化疗后1~2年CIA作为主要终点，本研究成为首个使用AMH恢复作为主要研究终点，评估年轻乳腺癌患者化疗期间应用戈舍瑞林是否能够保护卵巢储备功能的临床研究。 最终研究发现戈舍瑞林可显著提高患者化疗后1年AMH、AFC和FSH的恢复率，这意味着年轻患者的卵巢储备功能得到了有效保护。分析作用机制，可能因为化疗期间中断了FSH的分泌，最大程度地减少了原始卵泡的进一步募集发育及耗竭；同时，卵巢灌注减少，降低了卵巢内化疗药物的总累积暴露量，保护了卵巢生殖干细胞。因此，化疗后更多的原始卵泡可能复苏并生长，这也解释了随后AMH水平的逐渐升高。 需要强调的是，即使在戈舍瑞林组，化疗后1年AMH平均水平亦未恢复至基线状态，这与Anglo Celtic Group OPTION研究结果类似。考量原因可能因化疗早期不充分的卵巢功能抑制所致。未来，如何进一步优化治疗策略，提早应用戈舍瑞林治疗，更加有效的保护卵巢储备功能是需要探索的方向。 当然，我们需要认识到该研究存在一些不足之处。首先，戈舍瑞林不仅具有卵巢保护功能，更是绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗药物。本研究启动后，基于SOFT和TEXT两项大型临床试验结果，多个国内外乳腺癌指南强烈建议中高风险年轻乳腺癌患者应用GnRH激动剂作为辅助内分泌治疗，因此52例参与本研究的HR阳性患者在辅助阶段接受了含戈舍瑞林的内分泌治疗，从而无法评估其化疗后卵巢储备功能的恢复。未来，HR受体阴性、拟定化疗后不接受内分泌治疗的乳腺癌患者，可能是更合适的研究对象。其次，本研究不是随机对照研究，故两组患者的临床病理基线资料存在显著差异，尽管分析研究结果时进行了倾向性评分加权，尽可能平衡两组的混杂因素，但选择性偏倚仍不可避免。 北京大学人民医院乳腺中心成立于1992年，是全国第一家以医疗、科研、教学于一体的乳腺疾病综合诊疗中心。 中心是卫生部国家临床重点学科——普通外科（乳腺专业）和肿瘤科（乳腺专业）、卫生部全国基层医疗机构合理用药培训项目实践培训基地、首批卫生部“无痛规范化病房”。中心坚持乳腺癌全程管理、综合治疗理念，重视规范治疗与早期诊断并重，“乳腺癌腋窝淋巴结手术方式及评估策略的规范应用和优化”项目荣获北京市科学技术奖。 王殊 教授 主任医师，现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）常务委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常务委员 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委兼秘书长 中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员 中国医学装备协会数字医疗技术分会乳腺疾病数字化诊疗专业委员会主任委员 北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会副主任委员 审校 | 王思源 王殊（北京大学人民医院）
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